Kot uradno ime za lokalno cesto se omenja konec 18. stoletja kot „Triesterstrasse”. Tržaška cesta na območju Mestne občine Ljubljana je odsek zgodovinske tržaške ceste, ki vodi od Ljubljane do Trsta, z določenimi spremembami trase in obnovitvami.
Tržaška cesta je ljubljanska vpadnica. Od križišča z Bleiweisovo in Aškerčevo cesto do Dolgega mostu je kategorizirana kot glavna lokalna cesta, naprej pa je kategorizirana kot regionalna cesta. Prične se na jugozahodnem vogalu nekdanje Emone. Po dobrih 8 kilometrih preide v Vrhniško cesto. Tudi v drugih mestih v smeri Trsta se pojavlja poimenovanje Tržaška cesta, denimo v Logatcu, Postojni. Tržaško cesto ima tudi Maribor.
Zemljevid Janeza Dizme Florjančiča Ducatus Carniolae iz leta 1744 prikazuje, da je tržaška cesta potekala po stari rimski cesti in je delila stari naselji Vič na jugu in Glince na severu. Vič je bil pomembnejši, ker je bil starejši, večji in ker se je na njegovem začetku na današnji Viški cesti od Tržaške ceste odcepila pot tudi proti Dobrovi, Polhovem Gradcu, Horjulu in še dlje, kar je pomenilo, da je bilo poleg kmetijstva razvito tudi furmanstvo in trgovina. Florjančičev zemljevid prikazuje stanje po po velikih poplavah v 17. stoletju, 1642 in 1658. V eni od poplav je Gradaščica prestopila bregove svoje struge in se spojila z Malim grabnom ali Strženom (Horjulko). Zaradi vdora voda iz Gradaščice se je razširila struga Malega grabna na 60 metrov, zato je nastalo krajevno ime Dolgi Most, saj so morali za toliko podaljšati most na tržaški cesti.
Zemljevid Janeza Dizme Florjančiča Ducatus Carniolae iz leta 1744 prikazuje, da je tržaška cesta potekala po stari rimski cesti in je delila stari naselji Vič na jugu in Glince na severu. Vič je bil pomembnejši, ker je bil starejši, večji in ker se je na njegovem začetku na današnji Viški cesti od Tržaške ceste odcepila pot tudi proti Dobrovi, Polhovem Gradcu, Horjulu in še dlje, kar je pomenilo, da je bilo poleg kmetijstva razvito tudi furmanstvo in trgovina. Florjančičev zemljevid prikazuje stanje po po velikih poplavah v 17. stoletju, 1642 in 1658. V eni od poplav je Gradaščica prestopila bregove svoje struge in se spojila z Malim grabnom ali Strženom (Horjulko). Zaradi vdora voda iz Gradaščice se je razširila struga Malega grabna na 60 metrov, zato je nastalo krajevno ime Dolgi Most, saj so morali za toliko podaljšati most na tržaški cesti.
Konec 18. stoletja je Tržaška cesta (Triesterstrasse) v predmestju Gradišče obsegala današnjo Rimsko cesto in začetek Tržaške ceste. 1848 so v duhu pomladi narodov izdelali prvi seznam s slovenskimi in nemškimi uličnimi in cestnimi imeni. Ljubljanske ulice in ceste so dobile slovenska imena. V predmestju „Gradiše” je tako obstajala „Teržaška cesta” (Triester-Strasse). 1875 so v Ljubljani izvedli novo označevanje ulic in številčenje hiš. Mestni gradbeni urad je ugotovil, da sta v Gradišču imeli dve cesti še vedno oznako Tržaška: to sta bili današnji Rimska in Tržaška cesta, ki se je v tedanjem poteku stikala pri glavni pošti z Dunajsko cesto. 1877 so napako odpravili.
Do srede 20. stoletja so opravili več preimenovanj in novih imenovanj cest in ulic, ki so se navezovale na Tržaško cesto. 1892 so kot Gledališko ulico poimenovali del nekdanje Tržaške ceste, ob kateri je bilo zgrajeno novo gledališče, Tržaška cesta pa je segala do Gosposvetske ceste (tedaj Ceste Marije Terezije). Ob dograjenem Narodnem domu so del Tržaške 1897 preimenovali v Bleiweisovo cesto, ki je tekla od Tržaške ceste do Narodnega doma. 1903 so se blizu Tržaške ceste pojavile: Tobačna ulica med železniško progo ob južni strani tovarne proti Koleziji; ulica Na Bičevje je odslej tekla vzporedno s Tržaško cesto od trga na koncu Bleiweisove ceste (sedaj Trg mladinskih delovnih brigad) do Gradaščice; Lepi pot kot ulica od Tržaške ceste proti kopališču Kolezija. 1910 je Ljubljana dobila Glinško ulico, ki je tekla od Tržaške ceste proti železniški progi. Nekaj let po koncu 1. svetovne vojne so v Ljubljani znova veliko gradili in pojavljale so se nove ulice: leta 1926 je bilo nujno preimenovati nekatere ulice ob Tržaški cesti, kjer so člani zadruge Stan in dom zgradili kolonijo stanovanjskih hiš. Nova Postojnska ulica je tekla vzporedno z vpadnico, Idrijska ulica pa pravokotno proti progi. 1928 se je pojavila Oražnova ulica (od Tržaške do proge ob zahodni strani tobačne tovarne), 1930 se je pojavila še Hajdrihova ulica na podaljšku Glinške ulice čez Tržaško cesto proti Gradaščici.
Med 1. svetovno vojno je imela v prostorih viške osnovne šole sedež vojna uprava in izpostava vojaške rezervne bolnišnice št. 4: ena od bolnišnic v njenem sestavu je delovala tudi v delu tobačne tovarne.
Med 2. svetovno vojno so Italijani leta 1942 okoli Ljubljane postavili žične ovire, da bi preprečili stike med mestom in primestnim okoljem. Okupirano Ljubljano so italijanski vojaki utrdili z zunanjim in notranjim obročem ter jo razdelili na tri cone. Vič, Šiška in Moste so spadali v cono III. Italijanska vojska je postavila cestne prepreke, premične stražarnice ter stolpe z reflektorji. Na Viču in v okolici so stražarnice stale na Tržaški cesti, Groharjevi in Snežniški ulici.
Ob koncu 19. stoletja in nekje do konca 60. let 20. stoletja so arheologi ob raziskovanju in izkopavanju na Tržaški cesti odkrili številne najdbe iz rimske dobe: žgane in skeletne grobove, sarkofag, pepelnice iz lehnjaka, oljenke, fragmente posode, stekla, keramike, železne predmete, balzamarij, kovance, lesene puščice, zlat in bronast nakit, svinčeno utež in drugo. Najdbe so se nahajale na posestvu Mayr v Gradišču, na Tržaški cesti 3,5, 6, 14 in 28, na Mirju, tik ob Tobačni tovarni (Jemčeva parcela), pri občinski stavbi ter pri hišah kolonije Stan in dom. Blizu, na Trgu mladinskih delovnih brigad, so raziskovali tudi ostanke stanovanj v rimski Emoni.
Na koncu omenimo še nekaj pomembnejših gospodarskih objektov, ki so delovali ali še delujejo vzdolž Tržaške ceste: znamenita Tobačna tovarna, Ilirija, nekdaj obrat Prve kranjske tovarne testenin (Pekatete) na Tržaški 44a, TrgoAvto, Agrotehnika in kmetijska zadruga Gruda, nekdanja Tovarna konzerv in mesnih izdelkov na Tržaški 151a, Elektromontaža na Tržaški cesti 126, obrat Industrije usnja Vrhnika – oddelek za galanterijo ter Žitov obrat Pekarna Center. Tu so še Luster – salon pohištva in idej, Imos, avtohiši (Toyota, Renault in Nissan), Granit commerce in zasebne pekarne in okrepčevalnice s hitro hrano.
