Red kapucinov, ki predstavlja najmlajšo vejo reda manjših bratov sv. Frančiška Asiškega, je leta 1525 ustanovil Matej iz mesta Bascio (v italijanski pokrajini Marke). Leta 1528 jih je kot skupnost manjših bratov puščavniškega življenja potrdil papež Klemen VII., ime kapucini so začeli uporabljati kasneje. Meniški uboštveni red, ki se je izoblikoval v Italiji, se je v naslednjem stoletju hitro širil po Evropi. Na slovenskem ozemlju so se kapucini naselili v času t. i. katoliške obnove.
Odločitev o ustanovitvi samostana v Krškem so kapucini sprejeli leta 1634 na podlagi predhodnega povabila prebivalcev mesta. 3. junija 1640 je slovesnost ob postavitvi in blagoslovitvi temeljnega kamna samostana vodil novomeški prošt Nikolaj Mrav. Štiri leta kasneje, 11. septembra 1644, je samostansko cerkev posvetil oglejski vikar in pičenski škof Anton Marenzi v čast Brezmadežni Mariji. Prihod kapucinov v Krško je del širšega procesa katoliške obnove, kajti mesto z okolico je predstavljalo pomemben steber protestantizma, hkrati pa so kapucini nudili duhovno oporo prebivalcem mesta, ki je šele konec 19. stoletja dobilo lastno župnijo. Samostan je bil zgrajen na zemljišču, ki ga je darovalo mesto. S svojim delovanjem so kapucini nudili oporo predvsem verskemu, duhovnemu in socialnemu življenju prebivalcev, saj so bile osnovne dejavnosti reda pridigarstvo, socialna skrb, skrb za bolnike in spovedovanje. V 18. stoletju se je kapucinska dejavnost razširila, obnovljene so bile bolniške sobe, kapela, knjižnica, sezidane so bile nove celice, učilnice, prostor za lekarno. V letih 1745–1782 so v samostanu izvajali študij teologije in filozofije za kapucinske pripravnike na duhovništvo. V času jožefinskih reform se je samostan ohranil, saj je bil edini v Krškem, poleg tega se je ukvarjal tudi s posvetnimi dejavnosti (šolstvo, skrb za bolne). Aktivnost samostana se je v letih 1784–1803 razširila na šolstvo za meščanske otroke po programu normalke. V 2. polovici 19. stoletja je bil samostan s cerkvijo prenovljen. V času prve sv. vojne se je število bratov v samostanu zmanjšalo, v njihovo knjižnico pa so se v varstvo začasno ”zatekle” knjige iz kapucinskega samostana Sv. Križ nad Vipavo. Med drugo svetovno vojno so bili krški kapucini pregnani, vendar so se po vojni vrnili. Sledila so težka povojna leta.
Leta 1980 je bil podpisan Sporazum o soupravljanju kapucinske knjižnice med Slovensko kapucinsko provinco in Skupščino občine Krško, s katerim je bila določena pogodba o obnovi samostana, restavriranju knjižnice in galerijskih umetnin. Obnova je potekala do leta 1988, ko se je v del samostanskih prostorov preselila splošna knjižnica, Valvasorjeva knjižnica in čitalnica Krško, ki je prevzela upravljanje kapucinske knjižnice.
Leta 2007 so kapucini uradno ukinili krški samostan, ostaja pa Krško kraj njihove navzočnosti.
Valvasorjeva knjižnica Krško je leta 2017 v sodelovanju z zgodovinarjem dr. Janezom Weissom poskrbela za (interni) popis gradiva, ki je zadnjo fizično enoto gradiva zabeležil s številko 1487.
Novembra 2017 je bila podpisana pogodba o prenosu upravljanja kapucinske knjižnice in njenega knjižnega fonda s Slovenske kapucinske province na Valvasorjevo knjižnico Krško.
