Prvi bombni napad na Novo mesto se je zgodil na veliki petek, 11. aprila 1941. Okoli devete ure dopoldne je iz ljubljanske smeri priletelo devet nemških štuk. Prva bomba je eksplodirala na dvorišču ljudske šole, današnje Osnovne šole Center, druga pa je porušila sprednjo stran poslopja. Pri tem se je vžgala tudi municija, ki je bila naložena pred šolo. Stavba šole je gorela še naslednji dan, poškodovanih je bilo tudi nekaj sosednjih stavb. V sami šoli je poleg materialne škode napad terjal življenje petih ljudi, ki so se tisti čas nahajali v zgradbi. Po obnovi šole se je v njej nastanila italijanska vojaška bolnišnica. Konec aprila je namreč Novo mesto zasedla italijanska vojska in ga v začetku maja, ko je anektirala okupirani del Slovenije, vključila v Ljubljansko pokrajino.
Po koncu italijanske okupacije, ko so v mestu začasno prevzeli oblast partizani, je Novo mesto 14. septembra 1943 doživelo drugi bombni napad. Šest nemških štuk, ki so priletele iz smeri Otočca, je mitraljiralo in bombardiralo Novo mesto. Bombe so padale predvsem na območju med žensko bolnico in hotelom Koklič na današnji Rozmanovi ulici. Cilji napadov so bili poslopje sodišča, hotel Metropol in prostori bivše žandarmerijske postaje, kjer so bili nastanjeni partizanski uradi, vendar razen sodišča letala ciljev niso zadela. V tem napadu so bile štiri hiše popolnoma porušene, štirideset pa jih je bilo poškodovanih.
Najbolj silovit nemški letalski napad, ko so na mesto odvrgli okoli petdeset bomb, se je zgodil 3. oktobra 1943. Osem nemških bombnikov je popoldne iz smeri Gorjancev priletelo do Novega mesta in ga pričelo zasipavati z bombami. Najbolj prizadeto je bilo območje med Kapitljem in Glavnim trgom. Bombardirana je bila ženska bolnica, čeprav je imela na svoji strehi veliko zastavo z rdečim križem. Celotno stopnišče se je pri tem zrušilo v klet in pod seboj pokopalo ljudi, ki so tam iskali zavetje. Uničeni so bili tudi pisarne in bolnišnični arhiv. Močno poškodovana je bila mestna hiša na nekdanji Ljubljanski cesti, ko sta dve bombi hišo presekali na pol. Po napadu je bilo porušenih več kot petdeset in močno poškodovanih več kot trideset hiš. 21. oktobra 1943 je prišlo do nemške zasedbe Novega mesta.
Januarja 1944 so nebo nad Novim mestom prvič začela preletavati še zavezniška letala. Prvi zračni napad s strani zavezniških sil se je zgodil 29. maja 1944, pri čemer je šlo predvsem za obstreljevanje železniške postaje v Bršljinu. V drugem zračnem napadu, 5. novembra 1944, pa so na bršljinsko postajo zavezniški bombniki odvrgli štiri bombe.
V zadnjem letu vojne se je s pomočjo zaveznikov okrepilo tudi jugoslovansko letalstvo. 15. februarja 1945 so Novo mesto z raketami napadli partizanski bombniki. Izstrelki so poškodovali območje okoli ženske bolnice in kapiteljske cerkve, v Šmihelu pa so napadli domobransko postojanko v kaplaniji. Ljudska šola, gimnazija in stavba okrožnega sodišča, kjer so imeli svoje prostore Nemci in domobranci, so bile tarče napadov partizanskih letal 21. februarja 1945. Do ponovnega napada z raketnimi izstrelki je prišlo že 25. februarja. V marcu sta se zgodila še dva partizanska napada v okolici mesta (Žabja in Gotna vas).
