Izvir reke Krke se nahaja v zahodnem delu Suhe krajine. Nad izvirom je nekaj čez dvesto metrov dolga Krška jama, ki ob večjem in daljšem deževju bruha izvirno vodo. Prvo naselje pri izviru je vas Krka, ki je danes ravno zaradi te naravne znamenitosti znana izletniška točka. Vas s tem imenom je uradno nastala šele leta 1953, ob združitvi zaselkov Videm in Gmajna. Glavni del naselja pa se je razvil ob mostu čez reko, južno od lokalne ceste Ivančna Gorica – Novo mesto.
Nedaleč stran, pri zaselku Gradiček, je Krkin drugi izvir, imenovan Poltarica. Voda pri Poltarici naj bi imela zdravilne učinke za oči, kar so vedeli tudi romarji, ki so v osemnajstem in devetnajstem stoletju romali k bližnji cerkvi sv. Kozme in Damijana, zavetnikoma zdravstvenih delavcev in lekarnarjev, ki se nahaja v jugozahodnem delu naselja. V preteklih stoletjih je bilo to največje romarsko središče na Kranjskem. Le malo naprej se v Krko kot levi pritok izliva potok Višnjica, edini pritok v zgornjem toku.
Do Soteske pri Dolenjskih Toplicah reka teče v kanjonu, saj njena struga poteka med strmimi bregovi. Kot posebna značilnost Krke v tem delu so lehnjakovi pragovi in brzice, ki so najpogostejši med Zagradcem in Žužemberkom, najvišji in najslikovitejši pa v vasi Prapreče, pod gradom v Žužemberku, in na Dvoru. Kot znamenitost so lehnjakovi pragovi upodobljeni tudi na najstarejši razglednici Žužemberka s konca 19. stoletja. Tu so ob Krki nekdaj delovali številni mlini in žage, ki so sedaj vsi, razen Zajčevega mlina v Praprečah, opuščeni. Nekoč so domačini lehnjak žagali in ga uporabljali za gradbeni material, danes pa so lehnjakovi pragovi zaščiteni kot naravna dediščina.
Žužemberk, središče Suhe krajine, se razprostira ob starodavnem gradu na razgledni terasi nad reko. Najbolj pogost in priljubljen motiv na razglednicah je slikovit pogled na žužemberški grad, mogočno zgradbo iz trinajstega stoletja, ki se nahaja na strmem skalnem pomolu nad Krko. Reka je pod gradom od začetka osemnajstega do druge polovice devetnajstega stoletja omogočala delo papirnice, v obdobju med obema svetovnima vojnama pa je na istem mestu delovala usnjarna. Stavba je bila ob koncu vojne bombardirana, od nje so danes ohranjene le še razvaline.
Čez nekaj časa nas Krka pripelje do Dvora, drugega večjega suhokranjskega kraja, ki je bil v preteklosti pomemben zlasti zaradi železarne, katere delo je omogočala reka. Tovarna litih in kovanih železnih izdelkov, osrednji motiv vseh starejših razglednic Dvora, je delovala v devetnajstem stoletju in je bila v tem času eden največjih tovrstnih industrijskih obratov na Slovenskem.
