Njegov nastanek sega v leto 1893, ko so na Ptuju ustanovili Muzejsko društvo. V okviru društva je bil lokalni muzej, ki je imel prostore z zbirkami v stavbi tedanje nižje gimnazije. Ko je l. 1895 prof. Franz Ferk muzeju poklonil obsežno zasebno zbirko, so muzej preimenovali v Mestni Ferkov muzej.
Z rastjo zbirk se je pojavil tudi prostorski problem, zato je Mestna občina Ptuj leta 1928 za potrebe muzeja namenila del prostorov dominikanskega samostana. Po letu 1945 je dobil v upravljanje še grajski kompleks in tako pridobil večino sedanjih stavb. Sočasno je širil območje svojega delovanja in dobil leta 1963 naziv Pokrajinski muzej Ptuj.